Cryst. Growth Des. | 手性晶体海绵的结晶工程及其在绝对构型测定和对映体分离中的应用

今天与大家分享一篇发表在Crystal Growth & Design上的文章，标题是“手性晶体海绵的结晶工程及其在绝对构型测定和对映体分离中的应用”。本文的通讯作者为爱尔兰利莫瑞克大学伯纳尔研究所化学科学系的Soumya Mukherjee和Michael J. Zaworotko。

手性对映体分子在生命系统中有不同的特性。一种对映体发挥生理功能，而另一种对映体是有毒的。所以，光学纯对映体对于药品、香料、调味品和农用化学品等是必要的。对于大多数合成化合物，对映体几乎相同的物化性质使得其分离提纯十分困难，目前主要有手性拆分和不对称合成两种方式。手性多孔材料在对映体分离中有巨大的潜力，调控合适的孔径和化学性质，可实现高效手性分离，且有助于深入了解选择性结合机制。

单晶X射线衍射（SCXRD）可以提供原子级精度的直接结构信息。虽然SCXRD可以测定结晶性手性化合物的绝对构型，但单晶很难获得。“晶体海绵”是一项开创性的突破，有望解决SCXRD的局限性。在典型的结晶海绵实验中，金属有机材料（MOMs）可以吸附和定向其孔隙，以有序的方式容纳有机分子。结晶海绵的原型是金属-有机框架（MOFs），其他类型的化合物如氢键有机框架（HOFs）和金属-大环框架也可以作为结晶海绵。结晶海绵的原型，即非手性MOF [(ZnI₂)₃(tpt)₂x(溶剂)]_n （tpt =三(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪），ZnI₂-tpt，用于手性分子的结构测定。为了观察主体的有效反常散射，可预先安装ZnI₂-tpt作为手性参考，确定客体分子的绝对构型。作者团队开发了基于同手性MOMs （CMOMs）的手性结晶海绵（CCSs），用于测定手性化合物的结构和手性分离。手性MOMs （CMOMs）是由非手性成分的晶体填充产生的同手性配体或手性通道组成的。CMOMs在不对称催化、手性检测和对映体分离方面具有潜在的应用价值。然而，使用高成本的同手性配体，特别是联萘基和希夫碱的衍生物，阻碍了CMOMs发展到更高的技术水平。作者瞄准了低成本的同手性配体，如扁桃酸，它形成了一个由棒构建块（RBBs）维持的CMOMs平台。扁桃酸是一种α-羟基酸，可以通过螯合金属阳离子并桥接相邻金属阳离子来构建RBBs。因此，扁桃酸盐阴离子占据RBB中每个金属阳离子的三个配位位点，通常以八面体阳离子的聚合物配置（图1a，左，A = OH）。因此，金属阳离子的其余配位位点可与N-供体连接配体，如4,4^' -联吡啶、联吡啶，可以形成二维（2D）或三维（3D）配位网络。在扁桃酸盐CMOMs中，Co²⁺和Zn²⁺ RBBs连接1.5倍当量的联吡啶，形成5-连接，5-c，阳离子bnn网络，其中所有八面体配位位点都被占据。这些材料可用作自适应CCSs，提供有序的手性客体分子，可深入了解主体-客体结合，并确定绝对构型（图1b）。它们还具有气相色谱（GC）分离对映体的潜力。

过渡金属脯氨酸配合物的RBB结构存在表明，A = NH也可能出现图1a中的配位几何。在这篇文献中，作者首次使用手性化合物S-吲哚-2-羧酸，S-IDECH（图1a，右），与一倍当量联吡啶结合构建RBB-配位网络，[Ni(S-IDEC)(bipy)(H₂O)][NO₃]，CMOM-5，具有CCS性质（图1b）。S-IDECH是马钱子中丰富的天然产物。他们选择了几种同手性芳香醇来评价CMOM-5的性质。1-苯基-1-丁醇（1P1B）、4-苯基-2-丁醇（4P2B）、1-(4-甲氧基苯基)乙醇（MPE）和曼德尔酸甲酯（MM）的异构体是合成手性药物或生物活性天然产物的关键光学纯试剂。在常规条件下，1P1B、4P2B和MPE的六种异构体都是液体，只有一种对映体S-1P1B的晶体学结构被确定，见S-1P1B@CMOM-3S。

图1、(a) α-羟基和脯氨酸配体的八面体金属阳离子的晶体工程可以提供基于RBB的CMOMs的相关平台。(b) CMOMs作为CCS材料（上）、对映选择性吸附剂（中）和手性固定相（下）。

图1a展示了由脯氨酸阴离子和八面体金属阳离子维持的RBB节点的配位几何。对于扁桃酸盐CMOMs, 3个配位位点被螯合和桥接扁桃酸阴离子的氧原子占据，3个被联吡啶连接体的氮原子占据（X₁、 X₂、 X₃ = N，A = O，图1a和图2，左)。上述的阳离子配位网络可以看作是一个5-c的bnn拓扑网络。13种一维RBB结构由Cu²⁺或Zn²⁺中心阳离子组成，除了脯氨酸外，它们还与末端配体配合。作者认为最相关的例子是配位网络[Cd(L-脯氨酸)(bipy)(NO₃)]。其中脯氨酸配体作为mer-异构体，而吡啶基部分占据了trans-位置（位点X₂，X₃）。硝酸反阴离子作为硝酸配体占据最终配位位点（位点X₁）。得到的连接网络基于4-c节点，而bipy配体的线性提供了sql拓扑（图2，中）。

CMOM-5在正交空间群P2₁2₁2₁结晶，Ni(II)阳离子与S-IDEC配位形成一维（1D）阳离子RBBs，也采用mer-几何。CMOM-5的吡啶基部分为cis-几何（位点X₁，X₃），所以排除sql拓扑。CMOM- 5是一种不同的4-连接拓扑结构，dia（图2，右）。最后的配位位点被一个水基配体占据（位点X₂），与框架外的硝酸盐反离子形成氢键。

图2、上：基于八面体金属阳离子的RBB的重复单元示意图。“A”表示O或N, X₁−X₃是连接体或末端配体的原子占据的配位位点。下：基于RBB的配位网络的晶体工程可以使CMOMs共用一个RBB（上）：CMOM-1R（左），[Cd(L-脯氨酸)(bipy)(NO₃)]（中）和CMOM-5（右）。

将CMOM-5晶体浸泡在MeCN中以去除DMF溶剂分子。经溶剂交换后，作者发现CMOM-5转变为两相：CMOM-5-CH₃CN-α和CMOM-5-CH₃CN-β。CMOM-5、CMOM-5-CH₃CN-α和CMOM-5-CH₃CN-β的结构差异反映在沿四边形通道两端的镍原子的距离上（图3a）。粉末X射线衍射图（PXRD）反映了从合成晶体到MeCN-交换晶体的相变（图3b）。在81℃（MeCN的沸点）下，MeCN在CMOM-5-CH₃CN-α和CMOM-5-CH₃CN-β中的失重率分别为17 wt %和14 wt %。CMOM-5-CH₃CN-α比CMOM-5-CH₃CN-β丢失更多的MeCN，这与相对单位细胞体积一致。

图3、CMOM-5、CMOM-5-CH₃CN-α和CMOM-5-CH₃CN-β的结构差异。(a) CMOM-5、CMOM-5-CH₃CN -α和CMOM-5-CH₃CN-β沿通道的结构（距离单位Å）。(b) CMOM-5、CMOM-5-CH₃CN-α、CMOM-5-CH₃CN-β以及CMOM-5-CH₃CN-α和CMOM-5-CH₃CN-β混合物的PXRD谱图。

他们对1P1B、4P2B、MPE和MM的异构体进行了CCS实验。通过结晶海绵方法研究了S-1P1B。手性客体、硝酸阴离子和溶剂分子在通道中的位置如图4所示。通过改变其框架的形状和硝酸盐阴离子的位置，发现CMOM-5可以适应手性分子。每一个同手性客体都以不同的方式诱导了结构转变。

图4、CMOM-5通道中手性客体的结合位点。(a−e) 分别为CMOM-5-R-1P1B、CMOM-5-R-4P2B、CMOM-5-S-4P2B、CMOM-5-R-MPE、CMOM-5-S-MM。主骨架用蓝色标记，硝酸盐阴离子用深蓝绿色标记，手性客体用红色标记，溶剂分子用棕色标记。C−H键和N−H键的氢原子被选择性省略。H原子和氢键受体部分（客体和框架之间）之间的短接触相互作用用红色虚线表示。

作者研究了CMOM-5与MeCN交换5天后的手性拆分性质。通过高效液相色谱法（HPLC）计算的CMOM-5溶液提取负载样品的ee值（图5）来评估其对映选择性吸附性能。CMOM-5对1P1B和MPE的R-异构体具有选择性，ee值分别为36.2 %和22.9 %。CMOM-5对4P2B和MM的S-异构体具有选择性，ee值分别为53.6 %和93.5 %。

图5、采用手性色谱柱作为手性固定相，采用紫外检测器进行手性拆分研究。

接着，作者分析了负载客体的晶体结构，以深入分析手性拆分性能。R-1P1B的羟基通过O−H···O氢键与硝酸阴离子相互作用（2.84 Å，图6a）。在CMOM-5-R-MPE中，S- IDEC的亚甲基C−H部分通过C−H···O氢键与R-MPE的羟基相互作用（3.28 Å），羟基通过O−H···O氢键与硝酸阴离子相互作用（2.84 Å）。R-MPE醚基的氧原子呈现客体-客体C−H···O氢键（3.25 Å），MeCN分子位于通道中（图6b）。如图6c、d所示，在CMOM-5-R-4P2B和CMOM-5-S-4P2B中，R-4P2B和S-4P2B的结合方式相似。R-4P2B和S-4P2B的羟基分别通过O−H···O氢键与硝酸盐阴离子相互作用（2.72 Å和2.66 Å），而通道水分子与R-4P2B和S-4P2B的羟基分别通过O−H···O氢键相互作用（2.73 Å和2.76 Å）。在CMOM-5-R-4P2B中，bipy配体通过C−H···O氢键与R-4P2B相互作用（3.35 Å）。S-MM通过O−H···O氢键与宿主骨架结合（2.81 Å），并通过C−H···π与bipy和S-IEDC相互作用与宿主骨架结合。手性客体分子间存在C−H···O氢键（3.26 Å，图6e）。在通道中，客体-客体氢键意味着S-MM分子形成无限链（图6f）。

图6、(a) CMOM-5-R-1P1B中手性客体周围的氢键相互作用。(b) CMOM-5-R-MPE中手性客体周围的氢键相互作用。(c) CMOM-5-R-4P2B中手性客体周围的氢键相互作用。(d) CMOM-5-S-4P2B中手性客体周围的氢键相互作用。(e) CMOM-5-S-MM中手性客体周围的氢键相互作用。(f) 沿着CMOM-5-S-MM通道的S-MM的氢键持续链。对于(a-f)，客体分子的非氢原子以50%的可能性被绘制在热椭球中。客体分子之间的氢键相互作用用红色虚线标记。

综上，作者介绍了低成本天然产物S-IDECH作为MOMs的同手性配体，得到了CMOM-5。由于CMOM-5的自适应性质，它可以作为几种溶剂和手性客体的CCS，具有对映选择性吸附性能，首次确定了R-1P1B、R-4P2B、S- 4P2B和R-MPE的晶体结构。

文字 孟馨玥

审核 叶曦翀

参考文献：DOI: 10.1021/acs.cgd.3c00446 

https://doi.org/10.1021/acs.cgd.3c00446